Malattie infettive: i fagi nella lotta ai batteri resistenti

MSi stima che i batteri resistenti agli antibiotici siano responsabili di oltre 30.000 decessi ogni anno nell’Unione Europea e di circa 700.000 nel mondo e il numero è in aumento. L’antibiotico miracoloso rischia di diventare obsoleto 90 anni dopo la sua scoperta. Nella ricerca di alternative, l’attenzione è rivolta a un trattamento che viene utilizzato da decenni, soprattutto nell’ex blocco orientale: la terapia dei fagi.

Data l’imprevedibilità di SARS-CoV-2, può sembrare pericoloso strofinare i virus nelle ferite, inalarli o addirittura iniettarli nel flusso sanguigno. Ma: i germi sono sempre lì e comunque dentro di noi. “Dove ci sono batteri, ci sono sempre fagi”, afferma Holger Zeer, responsabile della biotecnologia farmaceutica. Istituto Fraunhofer di Tossicologia e Medicina Sperimentale (ITEM).

Con un numero stimato di dieci quintilioni (dieci alla potenza di 31), i fagi sono l’unità biologica più comune sulla Terra, afferma il ricercatore sui fagi Alexander Harms del Biozentrum presso l’Università di Basilea. “Sono praticamente ovunque. Perché anche i batteri sono ovunque. “Un essere umano adulto è composto da circa 30 trilioni di cellule del corpo, 40 trilioni di batteri e 300 trilioni di fagi, afferma Christian Wylie, direttore della clinica di chirurgia traumatologica a New York Città Bundeswehr a Berlino.

I germi sono contrattualmente letali

I batteri sono i nemici naturali dei batteri. Questi virus non sanno cosa fare con le cellule umane, conoscono solo un bersaglio: i batteri. “L’infezione da zoonosi nelle cellule superiori è completamente inimmaginabile”, afferma il ricercatore ITEM Ziehr.

Ai virus non interessa se i batteri sono resistenti agli antibiotici, dice Harms. Tuttavia, i fagi sono limitati nella selezione delle vittime. Mentre gli antibiotici agiscono come un’arma di distruzione di massa, i fagi sono assassini mirati. Attaccano solo un tipo di batteri e spesso attaccano solo un ceppo specifico di quel tipo, dice Zahr.

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I virus si attaccano a recettori specifici nella cellula batterica, che, come la chiave in una serratura, deve adattarsi perfettamente alle strutture del fago. Quindi immettono programmi riproduttivi mobili nella cellula, fino a quando la massa di virus appena prodotti fa esplodere la cellula batterica.

A causa della loro specificità, i fagi non distruggono nessun batterio importante per la salute, ad esempio nell’intestino. Ma quale benedizione significa anche sfida: prima di tutto bisogna trovare il fago corretto per i rispettivi ceppi batterici del paziente. “Di solito più di un ceppo gioca un ruolo in un’infezione grave”, spiega Zahr. Varie sottospecie e sottospecie possono anche essere dominanti a livello regionale.

Fagi corrispondenti nelle acque reflue

Ma dove puoi trovare i fagi giusti per combattere i patogeni? Spesso nelle fognature. In primo luogo, i batteri contro i quali verranno utilizzati i fagi vengono coltivati ​​in speciali piatti nutritivi. Quindi un campione di acque reflue viene posizionato su questo giardino batterico. Questo è chiamato test di decomposizione: se c’è un vacuolo che uccide i batteri, si crea un buco nel prato batterico: l’attaccante viene isolato da questo punto e moltiplicato in laboratorio.

Di solito il fago giusto può essere trovato rapidamente, afferma Wolfgang Beyer del National Phage Forum (NFP), che sta facendo ricerche all’Università di Hohenheim. Esempi dagli Stati Uniti mostrano che è possibile creare una terapia fagica per un paziente entro 10 giorni, secondo Christian Kuhn, presidente di Il National Phage Center della Scuola di Medicina di Hannover. Durante il trattamento, è necessario monitorare se il batterio è ancora sensibile al fago. In un breve periodo di tempo, il germe può cambiare in modo tale che il fago inizialmente appropriato non possa combatterlo.

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Le terapie fagiche non sono affatto nuove, anche se non molte persone ne hanno sentito parlare: i fagi sono stati usati contro le infezioni per decenni. Fu scoperto dal batteriologo inglese Frederick Torte (1915) e dal microbiologo franco-canadese Félix de Heerel (1917) – più di un decennio prima della scoperta della penicillina nel 1928.

“A causa dell’uso degli antibiotici, con la loro più ampia efficacia e facilità d’uso, l’uso dei fagi è diminuito nei paesi occidentali dopo la seconda guerra mondiale”, spiega il dott. Kuhn. Nei paesi del blocco orientale, dove inizialmente gli antibiotici non erano ampiamente utilizzati, i fagi hanno continuato a essere utilizzati. Ad oggi, le istituzioni di questi paesi sono leader mondiali, in particolare il Georgi Eleva Institute di Tbilisi, in Georgia.

Finora mancano grandi studi

“Hanno la maggior conoscenza ed esperienza, la banca dei fagi dell’istituto ha più di 1.000 fagi”, afferma Bayer. L’Istituto lavora principalmente con cinque miscele di fagi e una preparazione fagica per diagnosi comuni come infezioni delle ferite, infezioni gastrointestinali, urogenitali e dell’orecchio, del naso e della gola (ORL).

La ricerca sui fagi è stata ripresa in Occidente per diversi anni. “Dal momento che la comunità internazionale si è resa conto che il problema della resistenza agli antibiotici sarà associato a milioni di morti ogni anno”, afferma Bayer. Non ci sono risultati da ampi studi clinici, come quelli nella ricerca sui farmaci, su fagi che spesso possono essere usati solo individualmente, afferma Christine Rode del DSMZ Leibniz Institute di Braunschweig. Tuttavia, i singoli casi clinici mostrano il successo. Le infezioni dei polmoni, ad esempio, che sono state curate per anni e dove gli antibiotici hanno fallito, sono state combattute con successo dai fagi.

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In Germania, un progetto”Phage4Cure“Si tratta di un trattamento con batteriofagi inalatori contro i germi ospedalieri Pseudomonas aeruginosa Deve evolversi. Colonizza spesso i polmoni dei pazienti con fibrosi cistica. Rudy dice che la fase clinica che sto studiando dovrebbe iniziare a fine estate. A questo punto, la tolleranza viene testata su un piccolo numero di persone sane. Contrariamente a quanto accade di solito, esiste anche un gruppo di pazienti affetti da fibrosi cistica. “Se la prima fase avrà successo e i pazienti si sentiranno meglio, in Germania sarà stata raggiunta una vera pietra miliare nella terapia dei fagi”.

Il lavoro sul progetto ha mostrato una cosa, afferma Zeer, il cui team produce la soluzione utilizzata per i fagi: “I negozi non dovrebbero essere sottovalutati in termini di complessità e riproducibilità in laboratorio”. Il ricercatore ITEM spiega che se una proteina dopo l’altra viene assorbita intorno a loro, il fago diventa sempre più instabile.

Le endotossine come pericolo

È discutibile se la lunga epurazione – che è sempre stata evitata in Georgia e in altri paesi – fosse necessaria. Nella terapia dei fagi, i frammenti cellulari e le cosiddette endotossine provenienti dai batteri nel mezzo di coltura sono pericolosi perché possono innescare reazioni immunitarie, spiega Rudd. Ma anche i batteri nel corpo rilasciano costantemente sostanze quando vengono attaccati dai fagi ed esplodono.

La reazione del sistema immunitario è generalmente lieve. “Il fagio e i batteri hanno convissuto molto più a lungo degli esseri umani e dei batteri”, afferma Zahr. Se ci fossero stati processi che non ci corrispondevano, li avremmo sentiti molto tempo fa.

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Anche il consenso ha bisogno di un ripensamento: doverlo richiedere ogni volta che è necessario sostituire una lacuna in un cocktail non è un’opzione praticabile. Il trattamento dei fagi richiede meccanismi di approvazione semplificati. Dobbiamo assicurarci di ottenere una soluzione praticabile, economica e sicura per i pazienti”.

Il ricercatore sui fagi con sede a Berlino Willy sottolinea che attualmente non esiste un quadro giuridico generale per l’uso terapeutico dei fagi in Europa. Le autorità di approvazione come l’Agenzia europea per i medicinali (EMA) e l’Istituto federale per i medicinali e i dispositivi medici (BfArM) hanno difficoltà con questo. “I ricercatori hanno atteso per anni e la produzione o la purificazione e l’uso non sono stati ancora regolamentati”, afferma Bayer.

Il Belgio è all’avanguardia nella terapia dei fagi

Tra i paesi dell’Europa occidentale, il Belgio è all’avanguardia nel trattamento dei batteriofagi. Willy dice che è stato ampiamente utilizzato lì per circa 15 anni. Per i trattamenti individuali presentati, vengono eliminate le rigide regole di disinfezione. Attivi anche Francia e Stati Uniti. Solo di recente è stato riportato un trapianto di polmone in un giovane paziente con fibrosi cistica, possibile solo con la terapia fagica. L’uomo ora ha 26 anni e conduce una vita normale, secondo la rivista.cella di prigione“.

Oltre a “Phago4Cure”, anche il secondo progetto tedesco si basa sulla produzione individuale dei singoli pazienti: il progetto “PhagoFlow” realizzato presso il Bundeswehr Hospital di Berlino. Mentre “Phago4Cure” riguarda un quadro clinico, un agente patogeno e una combinazione, “PhagoFlow” è destinato al trattamento di diverse malattie causate da diversi agenti patogeni, spiega il project manager Willie.

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In piedi qui: “La decisione dell’Ispettorato del lavoro in collaborazione con BfArM è ancora pendente”. Willie dice che la lotta per ottenere i permessi è lunga. “Possiamo essere molto più avanti con i progetti tedeschi”. Aveva sperato che ci sarebbe stata una soluzione entro giugno. Successivamente, i primi pazienti possono essere trattati dalla seconda metà dell’anno.

Anche se la terapia fagica è approvata, non sarà una soluzione in ogni caso. “Ci sono punti del corpo che i fagi non possono raggiungere”, spiega Harms, un ricercatore di Basilea. Secondo Rudd, le malattie che sono difficili da trattare con i fagi includono tubercolosi E malattia di LymePerché gli agenti patogeni si nascondevano nelle cellule del corpo.

In futuro, la combinazione di fagi e antibiotici potrebbe essere particolarmente promettente, sulla base di quella che viene chiamata sinergia fago-antibiotico (PAS). Wylie ha spiegato che i batteri resistenti possono diventare nuovamente sensibili agli antibiotici in un paziente che è stato precedentemente trattato con fagi. “In molti casi, gli approcci PAS sono forse la panacea”, aggiunge Rudd.