Determinare il percorso nel cervello Società Max Planck

Uno studio ha dimostrato come le proteine ​​trasformano i neuroni in erba in neuroni specializzati

Lo sviluppo del cervello è un processo molto complesso che coinvolge molti passaggi coordinati. Ciò che è cruciale è l’attivazione precisa di geni specifici. Un team guidato da Christian Mayer dell'Istituto Max Planck per l'intelligenza biologica ha decodificato un'importante funzione della proteina MEIS2: attiva i geni necessari per la formazione dei neuroni di proiezione inibitoria. Questi neuroni sono essenziali per il controllo del movimento e il processo decisionale. Inoltre, è stato dimostrato che la mutazione MEIS2, che è nota nei pazienti con gravi disabilità intellettive, interrompe questi processi. Lo studio fornisce preziose informazioni sullo sviluppo del cervello e sulle conseguenze delle mutazioni genetiche.

I neuroni sono un ottimo esempio di relazioni familiari interconnesse. Le cellule che compongono il cervello sono disponibili in centinaia di tipi diversi, ciascuno dei quali si sviluppa da un numero limitato di cellule progenitrici comuni, i loro “genitori” immaturi. Durante lo sviluppo, in una singola cellula progenitrice viene attivato solo un insieme specifico di geni. Il punto temporale specifico e l'insieme di geni attivati ​​determinano il percorso di sviluppo che prenderà la cellula. In alcuni casi, cellule progenitrici apparentemente identiche si sviluppano in neuroni sorprendentemente diversi.

Questa complessità non solo è sorprendente, ma non è facile da decifrare in modo sistematico. Tuttavia, Christian Mayer e il suo team si sono assunti questo compito ( Ricerca sulla diversità del cervello). Insieme ai colleghi di Monaco e Madrid, ora sono riusciti ad aggiungere un altro pezzo al puzzle per comprendere lo sviluppo neuronale.

Relazioni delle cellule inibitorie

Gli scienziati hanno esaminato la formazione dei neuroni inibitori che producono il neurotrasmettitore GABA. Queste cellule sono note per la loro grande diversità. Questi neuroni inibitori possono essere collegati a reti locali nel cervello adulto o possono formare assoni a lunga distanza verso regioni distanti del cervello. Gli “interneuroni” connessi localmente sono una parte essenziale dei circuiti della corteccia cerebrale, poiché collegano i neuroni tra loro. Tuttavia, i “neuroni di proiezione” più estesi si trovano principalmente nelle regioni sottocorticali del cervello e contribuiscono al comportamento legato alla motivazione, alla ricompensa e al processo decisionale. Entrambi i tipi di cellule, interneuroni e neuroni di proiezione, hanno origine nella stessa regione del cervello in via di sviluppo. Da qui, i giovani neuroni migrano verso la loro posizione finale nel cervello.

Con l'aiuto dell'A Approccio tramite codici a barre Christian Mayer e il suo team sono riusciti a tracciare le relazioni familiari tra cellule progenitrici e giovani neuroni inibitori. Hanno scoperto che una proteina chiamata MEIS2 svolge un ruolo importante quando una cellula progenitrice “decide” di svilupparsi in un interneurone o neurone di proiezione. Questo perché MEIS2 supporta il meccanismo cellulare nell'attivazione dei geni necessari per trasformare una cellula progenitrice in un neurone di proiezione.

Una proteina con effetti di vasta portata

Per rendere possibile questa trasformazione, MEIS2 funziona con un'altra proteina nota come DLX5. Se MEIS2 manca o non funziona in modo affidabile, lo sviluppo dei neuroni di proiezione viene arrestato e una percentuale maggiore di cellule progenitrici si sviluppa invece in interneuroni. Tuttavia, MEIS2 non può gestire questo compito da solo. “I nostri esperimenti hanno dimostrato che MEIS2 e DLX5 dovrebbero incontrarsi nello stesso momento e nelle stesse cellule”, spiega Christian Mayer. “Solo la combinazione delle due proteine ​​attiva tutti i geni necessari che controllano lo sviluppo dei neuroni di proiezione”.

L'importanza di questo processo regolatorio è sottolineata dalle segnalazioni della variante MEIS2 documentate in pazienti con disabilità intellettiva e ritardo dello sviluppo. A causa di un piccolo cambiamento nel gene MEIS2, viene prodotta una proteina leggermente diversa. Il team di Christian Mayer ha testato questa variante MEIS2 nei loro esperimenti e ha scoperto che i geni necessari per la formazione dei neuroni di proiezione non erano attivati. “Il fatto che questa variante MEIS2 non possa attivare i geni essenziali per la formazione dei neuroni di proiezione potrebbe contribuire ai disturbi dello sviluppo neurologico osservati nei pazienti con mutazioni nel gene di questa proteina”, spiega Christian Mayer.

Meccanismo complesso di controllo dei geni

Impressionati da questa scoperta, i ricercatori hanno rivolto la loro attenzione al meccanismo mediante il quale MEIS2 attiva i geni necessari per i neuroni di proiezione. “I pazienti con mutazioni MEIS2 mostrano effetti molto diversi, come dita dei piedi irregolari, disturbi dello sviluppo polmonare e cerebrale o persino disabilità intellettive. “A prima vista, questi sintomi non sono correlati tra loro”, afferma Christian Mayer. “Ciò dimostra quanto sia importante per capire “I geni spesso hanno ruoli molto diversi nelle diverse parti del corpo.”

Il genoma di un organismo contiene milioni di elementi regolatori non codificanti. Questi elementi non codificano proteine, ma agiscono come interruttori che controllano quando e dove i geni vengono attivati ​​e disattivati. “I cosiddetti potenziatori agiscono come traduttori dei segnali proteici nella cellula. Quando MEIS2 e DLX5 si uniscono, alcuni potenziatori vengono attivati. Questo speciale insieme di potenziatori a sua volta attiva i geni dei neuroni di proiezione nel cervello. In altre parti del corpo , MEIS2 interagisce con altre proteine, il che porta all'attivazione di altri set di rinforzi.

Recentemente, studi di sequenziamento su larga scala hanno dimostrato che è possibile l’identificazione sistematica e altamente affidabile dei geni di rischio nei disturbi dello sviluppo neurologico. Gli studi futuri dovrebbero quindi concentrarsi anche sulle interazioni molecolari tra proteine ​​codificate da geni di rischio, come MEIS2. Ciò potrebbe aprire la strada a una comprensione completa dei meccanismi biologici alla base dei disturbi dello sviluppo neurologico.